1、筛选靶点数不低于10个
2、每个靶点筛选得到的候选分子不低于3个1、研究的意义：
在过去的几十年中，中国药物研发取得了长足的发展，经历了从无创新到Me-too/better的积累，并逐渐发展到“唯快不破”的fast follow的阶段，看似百家争鸣，实则创新不足，扎堆严重，基本在成熟的激酶，如EGFR、HER2，肿瘤免疫PD-1/PD-L1等靶点内卷，导致临床开发、商业开发难度越来越大。
随着国家鼓励创新、产业升级的政策进一步深化，fast follow模式空间会被进一步压缩，差异化创新不仅是企业在国内生物医药生态可持续发展的必经之路，也是出海破局的必要条件。党的十八大以来，“重大新药创制”科技重大专项持续发力，药品审评审批、国家医保药品目录等相关制度改革大刀阔斧，2024年7月5日召开的国务院常务会议，审议通过《全链条支持创新药发展实施方案》。会议指出，发展创新药产业关系到医药产业发展，关系到人民健康福祉。要全链条强化政策保障，优化审评审批和医疗机构考核机制，合力助推创新药突破发展。
未来，国家和企业的创新药研发工作尤其要大力加强基础研究特别是原创基础研究，为新药研发提供更多源头活水。只有把基础的科学问题搞清楚、找到全新的作用机制和靶点，才能在激烈的国际竞争中抢占先机、开发出全球领先、疗效显著的治疗药物和治疗方法，通过高技术壁垒形成差异化竞争的企业未来势必实现弯道超车。本项目旨在利用前沿交叉学科技术，开发出全新的活细胞化学蛋白质组学技术并将其产业化应用于小分子创新药的早期发现及研发中，对标国际，填补国内该领域的空白，从技术和产品方面推动中国创新药产业的进一步发展。
2、研究目标及预期成果：
①研究目标：
本项目是基于活细胞化学蛋白质组学技术的创新药发现及其研发，相比于基于纯化蛋白靶点的药物发现技术，化学蛋白质组学技术革命性地将药物发现从纯蛋白体系带入了活细胞体系。我们致力于运用化学蛋白质组学技术，针对未成药蛋白靶点的小分子创新药进行先导化合物的发现，从源头上革新药物发现体系，解决当下药物发现的痛点问题，满足市场对于新分子和新技术的需求，推动中国的创新药产业发展。
②预期成果：
（1）建立活细胞中靶向半胱氨酸残基的药物筛选平台。包括建立靶向半胱氨酸残基的特色共价分子库，使该分子库具有骨架多样、成药性强等特点；建立新的半胱氨酸特异性反应通用型化学探针库，实现蛋白靶点及半胱氨酸位点的覆盖度的提升；建立自动化药物筛选平台，即化学蛋白质组学样品自动化仪的开发和应用。
（2）利用上述分子库、化学探针及自动化平台针对新型泛素酶进行配体发现和相应蛋白降解药物开发，针对1-2个新型E3泛素酶或去泛素化酶等重要靶点，筛选出1-2个相应的配体，并进行蛋白降解类药物的开发和测试。
3、主要研究内容：
具体针对新型泛素酶的配体发现和相应蛋白降解药物开发，包括化合物库设计合成，化学探针合成，细胞培养，样品制备，高分辨质谱检测分析和AI辅助的数据分析，配体发现，蛋白降解剂的合成测试，药物临床前开发CRO测试等。
4、拟解决的关键性科学问题：
（1）针对半胱氨酸分子库的建立：目前市面上的半胱氨酸商业库资源较少，且种类相对单一，需合成特异性更高，种类更多样的先导分子
（2）针对半胱氨酸探针的开发：现有通用型半胱氨酸探针并不能覆盖所有半胱氨酸位点，需要开发新的探针标记更多位点，以实现所有位点的全覆盖。
（3）自动化制样平台的建立：手工制样的样品重复性和一致性有待提高，利用仪器制样不仅可以提高效率，更能提高样品的一致性，有利于结果的分析。目前市面上没有直接可以使用的硬件平台，需要先开发硬件平台，再在自动化平台上建立相应的实验流程。
（4）针对新型泛素酶配体的筛选：目前作为药物靶点的新型泛素酶没有配体，将从建立的分子库中筛选出对应的配体，并进行相应蛋白降解药物的开发。
5、研究方案：
利用化学蛋白质组学DIA-ABPP技术进行配体的筛选。该技术流程包括
（1）共价小分子处理活细胞。小分子能够在生理状态下，和包括感兴趣靶点在内的蛋白质共价结合，直接修饰对应氨基酸残基。
（2）自动化平台样品处理及质谱检测。为了检测到该信号是否发生在感兴趣靶点及其位点上，后续将蛋白质组提取出来，使用通用型氨基酸反应特异性探针标记，靶点蛋白质的对应氨基酸位点被小分子结合占据了，则不能被探针标记，因此后续将蛋白质组酶切，富集分离出的探针标记肽段样品中，则不含有该肽段，和对照组（未处理小分子）相比，该肽段的量在两组样品中存在显著性差异，这一系列流程均经过商业化升级迭代整合，公司自主开发了国内首台化学蛋白质组学自动化样品处理工作站，极大的提升了筛选通量、平均样品制备时间和数据稳定性。肽段样品经高分辨液相串联质谱检测分析，获取肽段信息、强度及小分子占据位点。
（3）分子库-靶点库相互作用网络分析。将质谱鉴定到的肽段及其分子占据数据经过数据处理工作站处理后，即可获得分子与靶点及其位点一一对应的关系，并且是活细胞中定量占据率数据，根据该定量网络，不仅能够帮助我们排序筛选出结合能力最强的分子，同时能够进一步获取其蛋白质组靶点选择性数据，该数据对于药物早期研发是必不可少的，因此极大提升了得到优质候选苗头化合物的机会，即提升了药物开发的成功率。
6、关键技术：
利用化学蛋白质组学技术DIA-ABPP进行配体的筛选，总体流程包括活细胞体系小分子或化学探针孵育，与蛋白质共价结合；化学探针标记肽段分离纯化；高分辨液相串联质谱检测肽段样品，获取肽段序列和分子结合信息；活细胞中药物结合数据库建立，从而实现药物筛选和靶点鉴定。
创新点：
相比于第一代基于纯蛋白药物发现平台，该项目的化学蛋白质组学技术是第二代基于活细胞的药物研发平台，能够直接在细胞，疾病组织等真实样品体系，对小分子药物和靶点之间的关系进行全面分析，尤其适用于未成药，难纯化靶点。同时，实验产生的标准统一的药物-蛋白质直接作用数据集，能够对基于人工智能的药物发现技术进行训练，进一步提高新结构发现效率。
第一，体系易得，且是生理条件。不需要进行蛋白纯化，直接在细胞水平进行靶点发现实验。目前大多数未成药靶点，例如膜蛋白，转录因子等，都缺乏成熟的纯化和活性测试方法。因此，为了满足临床需求，针对更多未成药靶点进行创新药的开发，必须发展基于细胞水平的药物发现技术。
第二，能够单次筛选多个靶点并进行定量分析。传统的基于纯化蛋白的筛选技术，单次筛选时仅能在实验体系中针对单个靶点进行药物发现，极大地限制了药物发现的效率。本技术平台是基于高分辨质谱的检测技术，能够同时检测成千上万个蛋白质，因此，在一次筛选中，能够对重点关注的候选靶点列表同时筛选，定量检测分子库中每个分子与候选靶点的相互作用情况，一方面提高了筛选项目的成功率，另一方面降低了单次筛选实验的成本。
第三，分子库化学空间无限制。以DEL方法为例，需要对每个分子进行DNA链的偶合，才能用于后续药物筛选实验。而本技术平台使用实体化合物库，不需要对分子进行特殊修饰。不仅保证了足够多的化学空间，利于化合物与靶点充分相互作用，同时有利于后期药物化学优化，获取结构和活性更优的分子。
第四，靶点覆盖全面，去除非特异性。基于本技术平台使用活细胞或疾病组织为样品体系的优势，我们能够针对每个分子进行全蛋白质组结合网络的分析，确定每个分子的正靶和脱靶，定量比较靶点选择性，从而能够去除药物非特异性结合带来的假阳性，提高筛选的准确性
7、技术需求：
将针对筛选出的配体进行进一步开发，包括化合物优化和动物实验研究，对初步发现的候选药物进行化学优化以提高其药效和安全性，进行动物试验以评估候选药物的生物学效应和毒性。将会寻找有资质的第三方机构或者研究所合作，共同完成。