共信号分子在胃癌免疫中的作用和机制

本研究团队十多年来以胃癌为研究对象，以共信号分子CD40以及PD-L1为切入点，就肿瘤免疫的作用和机制做了系列工作，获得了一批特色鲜明、同行认可的研究成果，具有较大影响力。 
一、主要科技创新点 
1)发现CD40通过调节PI3K/Akt和JNK/SAPK信号通路，是调控胃癌细胞双重生物学行为的重要分子机制；发现胃癌微环境中CD40信号激发可以显著促进MDSC凋亡，首次提出CD40通过“双重作用”参与胃癌免疫编辑的学术观点。 
2)发现胃癌组织中B7-H1基因3’-UTR突变影响miR-570作用导致其蛋白表达上调，并与胃癌发生发展显著相关，是该分子参与胃癌免疫编辑的重要机制。 
3)发现CD83分子通过刺激单核细胞分泌PGE2，从而抑制T细胞效应功能的免疫调控新机制。 
4)发现CD40 和sCD40L在胃癌诊断和预后判断中的临床应用价值。CD40的表达与胃癌患者预后密切相关；sCD40L在胃癌外周血升高提示胃癌患者预后差，可作为胃癌预后判断新的标志物；在国内外率先报道了B7-H6在实体瘤组织标本（胃癌）中表达的临床意义。 
5)构建了基于CD40信号的肿瘤生物治疗新方案，发现激发型CD40抗体5C11刺激肿瘤抗原负载树突状细胞，刺激培养获得的新型CTL细胞，展示了良好的抗瘤反应性；抗体阻断B7-H1信号联合经典的DC疫苗在预防肿瘤的生长和生存中的效果明显增强；此外，研制了PD-1/ B7-H1系列单克隆抗体及检测试剂盒，并在临床推广应用。 
二、主要社会效益 
1）连续十年举办胃肠道肿瘤和肿瘤免疫学国家和江苏省继续教育培训班，累计培训省内外学员2000余人，产生了较大影响； 
3）累计培养了46名研究生（含博士后），为学科发展储备了人才，2人已成为学科带头人。 
总之，本项目发现CD40信号介导的PI3K/Akt信号活化可能促进肿瘤免疫对抗/逃逸，同时发现CD40信号可以调控MDSC功能，促进其凋亡，是CD40参与胃癌免疫的重要机制；此外，还发现一个位于B7-H1（PD-L1）基因3’-UTR上的突变体rs4143815，该突变影响了抗肿瘤免疫应答，在胃癌免疫中发挥重要作用。揭示了CD83分子通过上调PGE2抑制T细胞效应功能的免疫调控新机制，基于抗体研发，建立了阻断B7-H1信号和激活CD40信号的制备DC为基础的CTL新方案。并研制了系列检测试剂，在临床上推广应用，发现CD40和sCD40L可作为胃癌预后判断的新指标。总之，本项目丰富了胃癌免疫的理论和机制，在同行内获得了较大影响力。 
本项目八篇代表性论文在包括PNAS，Cancer Letter，Human Mutation等高影响因子期刊发表，被包括Nature在内的国际著名杂志引用，SCI他引次数累计139，单篇最高43，产生了较大的国内外影响。培养了一批胃肠道肿瘤免疫的青年人才，并辐射带动了江苏省内相关学科、实验室的建设，具有较大的影响。